8月8日，上海大学医学院卞月珉教授与美国哈佛大学医学院Jonathan Abraham教授团队合作，作为共同通讯作者，在《Nature Microbiology》上发表题为Molecular organization of the New World arenavirus spike glycoprotein complex的研究论文。
论文链接：https://www.nature.com/articles/s41564-025-02085-6
沙粒病毒在从啮齿动物宿主跨种传播至人类后，可能引发致死率极高的出血热。这类病毒依据系统发育关系和地理分布可分为“旧大陆型”和“新大陆型”两大类。在南美洲引起疾病的新大陆型沙粒病毒包括Junin病毒（JUNV，致阿根廷出血热）、Machupo病毒（MACV）、Guanarito病毒、Chapare病毒、Sabiá病毒及Sabiá样病毒等。目前，除JUNV外，其他新大陆型出血热沙粒病毒均缺乏有效疫苗或医疗干预手段。
沙粒病毒的糖蛋白复合物（GPC）可与宿主细胞受体结合，并在病毒入侵过程中介导pH依赖性的病毒膜与宿主细胞膜融合。GPC由GP1、GP2及稳定信号肽（SSP）三个亚基组成，其中SSP在成熟糖蛋白复合物中仍保持结合状态，并通过尚不明确的机制调控pH依赖性的膜融合过程。课题组解析了Junin病毒和Machupo病毒GPC在前融合构象下的冷冻电镜结构，分别通过在SSP跨膜区引入氨基酸突变稳定构象，获得了分辨率为3.0 Å和2.9 Å的结构图谱。突变功能分析、细胞融合实验及分子动力学模拟进一步揭示了GPC膜近端区域及跨膜区的关键接触界面在pH依赖性膜融合过程中的调控机制。
课题组进一步利用大分子生物建模和分子动力学模拟，研究沙粒病毒糖蛋白复合物与脂质之间的潜在相互作用。模拟中采用了基于病毒脂质组学数据构建的异质性脂质双层模型。在以SSP链K33A突变的JUNV和MACV GPC冷冻电镜结构为初始构象进行MD模拟后，我们观察到脂肪酸尾部可进入并占据毗邻A33的疏水口袋。进一步对SSP链K33A突变的JUNV和MACV GPC的冷冻电镜密度图进行分析时，也在相应部位发现了与脂肪烃链一致的密度特征，支持上述MD模拟结果，佐证该疏水腔位可被内源性脂质占据。
随后，课题组构建了SSP链野生型K33残基的JUNV和MACV GPC计算模型，通过定性和定量的动力学模拟分析，发现其侧链由于带正电并结构突兀，不利地占据了原本亲脂性的口袋区域。尽管SSP链K33侧链未能形成稳定构象，脂质尾部仍可间歇性进入该位点，但整体结合趋势与A33存在差异，这种构象柔性可能对于病毒进入宿主细胞所需的pH触发构象转变具有关键调控作用。整体而言，相关结构信息为抗沙粒病毒的治疗性抗体组合、小分子抑制剂以及疫苗的设计提供结构基础。
卞月珉教授长期致力于抗病毒、抗肿瘤领域的人工智能药物设计研究，运用大分子生物计算与动力学建模模拟加速新型靶标的结构功能分析。另外近期，在2024年8月和2025年2月，卞月珉教授作为共同第一作者以及共同作者，在顶级期刊《Cell》发表两篇研究论文，系统阐述了HSV、NiV聚合酶的结构基础与耐药机制。
本研究得到了国家自然科学基金、上海市教委AI赋能项目等的资助。
